Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром (синонимы: АГС, врожденная дисфункция коры надпочечников или врожденная надпочечниковая гиперплазия) представляет собой заболевание, в основе которого лежит наследственное нарушение биосинтеза стероидных гормонов.

Надпочечники и их функция

Надпочечники представляют собой парные органы, которые находятся на верхних полюсах почек. Каждую железу покрывает плотная оболочка (капсула), которая проникает внутрь и делит орган на два слоя: корковое вещество (наружный слой) и мозговое вещество (внутренний слой). Корковое вещество синтезирует кортикостероиды:

• глюкокортикоиды (кортикостерон, кортизон) – регулируют все обменные процессы;
• минералокортикоиды (альдостерон) – регулирует калиево-натриевый баланс;
• половые гормоны.

Мозговое вещество отвечает за выработку катехоламинов (адреналин и норадреналин). Адреналин увеличивает частоту и силу сердечных сокращений. Норадреналин поддерживает тонус сосудов.

Механизм развития

Возникновение врожденной надпочечниковой гиперплазии связано с угнетением продукции (выработки) одних кортикостероидных гормонов при одновременной активации выработки других. Это происходит из-за нехватки того или иного фермента, который участвует в стероидогенезе (продуцировании кортикостероидов). Основной патогенетический механизм АГС – врожденный дефицит фермента С 21-гидроксилазы.

В зависимости от степени дефицита фермента развивается недостаточность альдостерона и кортизола. Нехватка последнего по типу отрицательной обратной связи стимулирует выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ), который воздействует на кору надпочечников и приводит к ее гиперплазии. В результате этого кортикостероиды синтезируются выше нормы, т. е. стероидогенез сдвигается в сторону избыточности андрогенов.

В механизме развития заболевания лежит избыточная выработка одних кортикостероидных гормонов при снижении продукции других

В организме развивается гиперандрогения надпочечникового происхождения. Повышенная выработка андрогенов оказывает вирилизирующее (лат. «вирилис» – мужской, «вирилизация» – маскулинизация) действие на ребенка еще во внутриутробном периоде. Впоследствии развивается классическая (врожденная) форма заболевания. Клинические проявления зависят от степени активности мутированного гена СУР21-В. При полном отсутствии активности формируется сольтеряющая форма синдрома, при которой нарушается выработка и минералокортикоидов, и глюкокортикоидов.

Распространенность заболевания

Распространенность АГС варьируется среди различных национальностей. Среди европеоидов классические варианты врожденной надпочечниковой гиперплазии составляют один случай на 14000 новорожденных детей (1 к 9800 – в Швеции, 1 к 11000 – в США). В Японии заболеваемость составляет 1 случай на 18000 новорожденных. Среди изолированных популяций распространенность АГС превышает средние показатели в 5–10 раз. Так, у эскимосов Аляски распространенность классических вариантов заболевания составляет примерно один случай на 282 новорожденного.

Формы и проявления

Врожденная надпочечниковая гиперплазия очень разнообразна по клиническим проявлениям. Выделяют две классические формы заболевания:

• сольтеряющая;
• простая вирильная форма.

Для сольтеряющей формы характерно полное отсутствие фермента, что проявляется в виде нарушения солевого обмена (недостаточность минералокортикоидов). В патологический процесс вовлекается ренинальдостероновая система. Симптомы появляются в первые дни после рождения младенца. Адреногенитальный синдром у новорожденных по типу надпочечниковой недостаточности (нехватка альдостерона и кортизона) сопровождается следующими признаками:

• срыгивания;
• рвота;
• плохое периферическое кровообращение;
• снижение массы;
• сонливость.

Обезвоживание организма вызывает жажду, из-за чего наблюдается активное сосание. Перечисленные симптомы возникают на второй–третьей неделе после рождения. О дефиците глюкокортикоидов свидетельствует прогрессирующая гиперпигментация.

Надпочечниковая недостаточность сопровождается признаками обезвоживания и недостаточности кровообращения

В биохимическом анализе крови присутствуют гипонатриемия (недостаток натрия), гиперкалиемия (избыток калия), ацидоз («закисление» организма). При избытке андрогенов с ранних стадий внутриутробного развития у новорожденных девочек отмечается женский псевдогермафродизм. Изменения варьируются от обычной гипертрофии клитора до полной вирилизации наружных половых органов (пенисообразный клитор с вытягиванием уретрального отверстия на головку).

У мальчиков наблюдается увеличение пениса с гиперпигментацией мошонки. При отсутствии адекватного лечения в постнатальном периоде вирилизация быстро прогрессирует. Зоны роста костей закрываются раньше времени, из-за чего взрослые пациенты отличаются низкорослостью. У девочек отсутствие лечения приводит к первичной аменорее, связанной с угнетением гипофизарно-яичниковой системы гиперпродукцией мужских половых гормонов.

Вирильная форма характеризуется прогрессирующей маскулинизацией, быстрым формированием органов, повышенным выделением гормонов коры надпочечников. У родившихся девочек с кариотипом 46,ХХ присутствует маскулинизация различной выраженности – от умеренно гипертрофированного клитора до абсолютного сращивания губных складок с образованием пениса и мошонки. Внутренняя половая система сформирована без особенностей – по женскому типу.

У мальчиков вирильный АГС сразу после появления на свет обычно не диагностируется, так как гениталии визуально обычные. Диагноз ставят на пятом-седьмом году жизни при появлении признаков раннего полового созревания. Выделяют также неклассическую (позднюю) форму дефицита 21-гидроксилазы, которая обусловлена снижением активности фермента на 40–80% по сравнению с нормальными показателями.

Клинически заболевание проявляется в подростковом возрасте

У девочек присутствует умеренное увеличение клитора, уменьшение размеров матки, раннее формирование груди, преждевременное закрытие зон роста скелета, нарушения менструации, гирсутизм (рост волос по мужскому типу). Первая менструация случается в 15–16 лет, далее цикл сбивается, имеется тенденция к олигоменорее (большие промежутки между месячными).

Влияние мужских гормонов сказывается на комплекции: больше мужские пропорции туловища, размашистые плечи, суженый таз, укороченные конечности. Нередко у пациенток в дальнейшем развивается бесплодие, часто беременность прерывается на ранних сроках. У мальчиков признаком избыточности андрогенов является раннее закрытие зон роста костей, уменьшение яичек.

У всех детей независимо от пола наиболее частый симптом неклассической формы АГС – преждевременное лобковое и подмышечное оволосение. Латентно протекающая врожденная надпочечниковая гиперплазия не имеет клинических признаков, однако в крови можно обнаружить умеренно повышенный уровень предшественников кортизола. Далеко не все авторы выделяют такое состояние в отдельную форму заболевания.

Диагностика

Ведущее место в диагностике заболевания отводится гормональным анализам. Для определения генезиса андрогенов гормональные тесты проводятся до и после дексаметазоновой пробы. Понижение уровня ДГЭА и ДГЭАС в крови после приема специальных средств, затормаживающих экскрецию АКТГ, свидетельствует о надпочечниковом происхождении мужских гормонов.

Исследование крови на гормоны – основной метод диагностики

При сольтеряющей форме болезни наблюдается повышение уровня ренина в плазме, что отражает недостаток альдостерона и обезвоживание. При классической форме вместе с этим увеличивается уровень АКТГ. При поздних формах заболевания устанавливают в семейном анамнезе случаи сбоев цикла у родственниц по обеим линиям. На запущенные формы указывают типичные признаки: преждевременное оволосение у девочек по мужскому типу, поздние месячные, «спортивное» телосложение и др.

С помощью УЗИ яичников можно установить ановуляцию (отсутствие овуляции): присутствие фолликулов разной степени зрелости, но не достигших преовуляторного диаметра. У девочек наблюдается базальная температура с растянувшейся первой фазой и короткой второй. Это указывает на недостаточность желтого тела. Также отмечается андрогенный тип мазков из влагалища.

АГС, наряду с галактоземией, относится к заболеваниям, подлежащим просеивающей диагностике у новорожденных, однако это не совсем оправдано. Ранний неонатальный скрининг не помогает корректировке нарушений у девочек. Лучше проводить пренатальную диагностику и пренатальное лечение недостаточности фермента в семьях, где оба родителя гетерозиготные и уже имеют больное потомство.

Это позволяет принять решение в отношении сохранения беременности. В случае сохранения проводится внутриутробная терапия гормонами, что избавляет девочку от необходимости корректировать половые органы хирургическим путем.

Исследование мочи для выявления сольтеряющей формы заболевания

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика адреногенитального синдрома проводится с андрогенпродуцирующими опухолями надпочечников и половых желез, идиопатическим ранним половым созреванием у мальчиков. Сольтеряющую форму следует отличать от редких вариантов врожденной дисфункции коры надпочечников, псевдогиперальдостеронизма и некоторых других нарушений.

Лечение

При классической форме детям назначаются Гидрокортизон в таблетках (суточная доза 15–20 мг/м2 поверхности тела) или Преднизолон в дозировке 5мг/м2. Суточную дозировку разбивают на два приема: треть дозы утром и две трети перед сном. Это позволяет максимально подавить выработку АКТГ гипофизом. При неполноценной второй фазе цикла требуется стимуляция овуляции с пятого по девятый день цикла, что значительно повышает шансы на беременность.

Если беременность наступила, прием глюкокортикостероидов следует продолжить во избежание самопроизвольного выкидыша. При сольтеряющем АГС назначают флудрокортизон (от 50 до 200 мкг/сутки). Если имеются тяжелые сопутствующие болезни или проведена операция, дозу глюкокортикоидов увеличивают. При запоздалой постановке диагноза вирильной формы АГС у пациентов с генетически женским полом проводят хирургическое вмешательство, направленное на пластику наружных половых органов.

Неклассическая форма заболевания требует лечения только при выраженных внешних проблемах (угри, гирсутизм) или снижении фертильности. В этом случае назначают 0,25-0,5 мг дексаметазона или до 5 мг преднизолона перед сном.

Гормонотерапия занимает основное место в лечении

Угри и гирсутизм эффективно корректируются с помощью антиандрогенов (ципротерон) вместе с эстрогенами (в составе средств оральной контрацепции). Антиандрогенным действием обладает спиронолактон. Препарат принимают по 25 мг два раза в сутки. Использование спиронолактона в течение полугода снижает уровень тестостерона на 80%.

Гипертрихоз уменьшают также синтетические прогестины, однако женщинам с врожденной надпочечниковой гиперплазией длительно применять их не следует (в соответствии с рекомендациями врачей, подавление гонадотропинов нежелательно при угнетенной функции яичников). Мужчины с неклассическим типом заболевания лечение не проходят.

Прогноз

При классической форме прогноз зависит от своевременной постановки диагноза (предотвращение выраженных нарушений строения наружных половых органов у девочек), качества назначенного лечения и своевременности проведения хирургического вмешательства на гениталиях. Сохранение гиперандрогении или перенасыщенность кортикостероидами приводят к тому, что пациенты остаются низкого роста.

Это вкупе с косметическими дефектами значительно нарушает психосоциальную адаптацию. При адекватном и своевременном лечении у женщин с классической формой АГС возможно благополучное наступление и вынашивание беременности.

Отзывы